Badanie PEAKS – przełom w terapii migotania przedsionków sotalolem

Co ujawnia badanie PEAKS?

Badanie PEAKS to pierwsze opracowanie, które analizuje farmakokinetykę i farmakodynamikę sotalolu podawanego dożylnie u pacjentów z migotaniem i trzepotaniem przedsionków (AFIB/AFL). Analizę przeprowadzono na podstawie danych z wieloośrodkowego rejestru PEAKS, stosując metodę modelowania populacyjnego farmakokinetyki oraz oceniając korelację między stężeniem leku a wydłużeniem odstępu QTc.

Badana populacja obejmowała 22 pacjentów z podgrupy farmakokinetycznej większego rejestru PEAKS (167 pacjentów z 10 ośrodków). Większość stanowili mężczyźni (86,4%), średnia wieku wynosiła 67,8 ± 8,13 lat, a wszyscy pacjenci byli rasy białej. Chorzy otrzymywali dożylną dawkę nasycającą sotalolu (mediana 92,3 mg, zakres 45,6-150 mg), a następnie dwie dawki doustne (mediana 100 mg, zakres 80-120 mg). Pobrano łącznie 99 próbek osocza do analizy stężenia sotalolu oraz 104 pomiary QTc. Do badania włączono pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 60 ml/min), a stężenie kreatyniny mierzono w ciągu 24 godzin przed podaniem leku.

Farmakokinetyka sotalolu została najlepiej opisana przez model dwukompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu. Analiza wykazała, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na objętość dystrybucji (Vc), a klirens kreatyniny (CrCl) na klirens leku (CL). Oszacowana wartość klirensu sotalolu wynosiła 9,5 L/h, a objętość dystrybucji 38,2 L. Interesującym odkryciem była wyższa biodostępność doustna sotalolu (F=1,5) w porównaniu z podaniem dożylnym, co wymaga dalszych badań. Stężenia sotalolu obserwowane w badaniu mieściły się w zakresie 220-1900 ng/mL, co jest poniżej poziomów uznawanych za związane z istotnym klinicznie wydłużeniem QTc (2550-3100 ng/mL).

Relacja między stężeniem sotalolu a odstępem QTc została opisana za pomocą modelu regresji liniowej. Dla QTc vs stężenia sotalolu w osoczu R² wynosiło 0,1 (p=0,0011) z nachyleniem 0,015 i punktem przecięcia 440 ms. Dla zmiany QTc od wartości wyjściowej vs stężenia sotalolu R²=0,29 (p=1,1e-07) z nachyleniem 0,019 i punktem przecięcia 11 ms. Dla procentowej zmiany QTc vs stężenia sotalolu R²=0,27 (p=1,6e-08) z nachyleniem 0,0045 i punktem przecięcia 1,7%. Mimo że zależność była istotna statystycznie, żaden z pacjentów nie doświadczył klinicznie znaczącego wydłużenia QTc (>20% od wartości wyjściowej).

Jakie są mechanizmy działania i wyniki symulacji?

Do korekcji odstępu QT zastosowano wzór Bazetta, który jest powszechnie stosowany w warunkach klinicznych. Korekcję QT przeprowadzono tylko u pacjentów z częstością akcji serca > 60 uderzeń/min, aby nie przeoczyć klinicznie istotnego wydłużenia QT u pacjentów z niższą częstością akcji serca. Dla czterech pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa (QRS > 120 ms) zastosowano dodatkowy margines 50 ms dla wydłużenia QTc.

Symulacje Monte Carlo przeprowadzone przy użyciu opracowanego modelu farmakokinetycznego wykazały, że zalecane w ulotce dawki nasycające sotalolu podawane dożylnie nie powodują istotnego wydłużenia QTc. Symulowano różne schematy dawkowania, w tym 60 mg IV + dwie dawki doustne po 80 mg co 12h przy prawidłowym CrCl, 75 mg IV + dwie dawki doustne po 80 mg co 12h przy prawidłowym CrCl, 82,5 mg IV + dwie dawki doustne po 80 mg co 12h przy CrCl między 60 a 90 ml/min, 90 mg IV + dwie dawki doustne po 120 mg co 12h przy prawidłowym CrCl oraz 125 mg IV + dwie dawki doustne po 80 mg co 12h przy CrCl między 60 a 90 ml/min. We wszystkich symulowanych schematach dawkowania 100% pacjentów miało QTc <500 ms i zmianę QTc <20% od wartości wyjściowej w punktach czasowych odpowiadających minimalnemu stężeniu leku (Ctrough) po każdej dawce.

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne. Potwierdzają, że strategia nasycania dożylnego sotalolem pozwala na skrócenie czasu hospitalizacji z tradycyjnych 3 dni do 1 dnia, zachowując jednocześnie bezpieczeństwo pacjentów. W głównym badaniu PEAKS średni czas pobytu wynosił 1,1 dnia, a 95% pacjentów (n=159) zostało wypisanych w ciągu jednej nocy. Model farmakokinetyczny wskazuje, że u pacjentów z większą masą ciała może być konieczne zastosowanie wyższych dawek nasycających ze względu na większą objętość dystrybucji. Objętość dystrybucji sotalolu dla pacjenta ważącego 68,69 kg wynosi około 19 L, podczas gdy dla pacjenta o wadze 184,58 kg wynosi około 70 L. Z kolei u pacjentów z obniżoną czynnością nerek należy stosować zmniejszone dawki zgodnie z aktualnymi zaleceniami, co potwierdzono liniową zależnością między klirensem kreatyniny a klirensem sotalolu. Klirens sotalolu dla pacjenta z CrCl 64,3 ml/min wynosił około 5 L/h, podczas gdy klirens dla pacjenta z CrCl 306,3 ml/min wynosił około 35 L/h.

Które aspekty kliniczne wymagają uwagi?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak odpowiednio dopasowanych czasowo par wartości stężenia-QTc do opracowania pełnego modelu PK/PD, niewielką różnorodność rasową badanej populacji oraz niedostateczną reprezentację osób starszych (>75 lat). Innym ograniczeniem jest zastosowanie wzoru Bazetta do korekcji QT, który może wprowadzać pewne obciążenie, jednak w badaniu około 80% pomiarów QTc zostało skorygowanych, ponieważ odpowiadające im częstości akcji serca były powyżej 60 uderzeń/min. Przyszłe badania powinny uwzględniać próbki pobierane w tych samych punktach czasowych zarówno dla stężenia sotalolu, jak i QTc, aby dokładniej przewidzieć związek między ekspozycją na sotalol a wartościami QTc.

Sotalol jest lekiem antyarytmicznym klasy III powszechnie stosowanym w utrzymaniu rytmu zatokowego u pacjentów z AFIB/AFL. Jego działanie antyarytmiczne wynika z nieselektywnej blokady receptorów β-adrenergicznych w mięśniu sercowym oraz hamowania szybkich kanałów potasowych. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i związane z tym ryzyko zagrażających życiu arytmii komorowych, rozpoczęcie i dostosowanie dawki doustnego sotalolu często odbywa się w warunkach szpitalnych, zwykle wymagając hospitalizacji do 3 dni. Dożylny sotalol został początkowo zatwierdzony przez FDA w 2009 roku, ale tylko jako substytut terapii doustnej u pacjentów niezdolnych do przyjmowania leków doustnie. W 2020 roku FDA zatwierdziła dożylną postać sotalolu z zaktualizowanym wskazaniem do przyspieszonego podawania dawki nasycającej, w celu skrócenia 3-dniowego pobytu w szpitalu do 1-dniowej procedury ambulatoryjnej.

Podsumowując, opracowany model populacyjny farmakokinetyki sotalolu łączący dane po podaniu dożylnym i doustnym może być wykorzystywany przez kardiologów w podejmowaniu decyzji klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z migotaniem i trzepotaniem przedsionków, pozwalając na bezpieczniejszą i bardziej zindywidualizowaną terapię.

Podsumowanie

Badanie PEAKS to pionierska analiza farmakokinetyki i farmakodynamiki sotalolu podawanego dożylnie u pacjentów z migotaniem i trzepotaniem przedsionków. Przeprowadzone na 22 pacjentach badanie wykazało, że farmakokinetyka sotalolu najlepiej opisywana jest przez model dwukompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu. Klirens leku wynosił 9,5 L/h, a objętość dystrybucji 38,2 L. Zaobserwowano wyższą biodostępność doustną sotalolu w porównaniu z podaniem dożylnym. Stężenia leku mieściły się w bezpiecznym zakresie 220-1900 ng/mL. Symulacje Monte Carlo potwierdziły, że zalecane dawki nasycające nie powodują istotnego wydłużenia QTc. Wyniki badania umożliwiają skrócenie czasu hospitalizacji z 3 do 1 dnia, przy zachowaniu bezpieczeństwa pacjentów. Model wskazuje na konieczność dostosowania dawki do masy ciała pacjenta oraz funkcji nerek, co pozwala na bardziej spersonalizowane podejście do terapii.