Mobilne EKG w monitorowaniu terapii sotalolem – wyniki badania PEAKS

Czy mobilne EKG rewolucjonizują monitorowanie terapii sotalolem?

Mobilne urządzenia EKG mogą zrewolucjonizować monitorowanie pacjentów podczas inicjacji terapii sotalolem, jednak ich zastosowanie ma istotne ograniczenia – wynika z wieloośrodkowego badania PEAKS. Analiza wykazała dobrą korelację w zakresie pomiaru częstości pracy serca, ale ograniczoną dokładność w ocenie odstępu QTc, szczególnie u pacjentów z arytmiami przedsionkowymi.

Terapia lekami antyarytmicznymi stanowi podstawę leczenia zachowawczego u pacjentów z arytmiami przedsionkowymi, takimi jak migotanie przedsionków (AF), trzepotanie przedsionków czy częstoskurcz przedsionkowy (AT). Wszystkie leki antyarytmiczne wpływające na błony komórkowe niosą ze sobą ryzyko proarytmii, szczególnie w określonych podgrupach pacjentów. W przypadku leków klasy III, ryzyko proarytmii wiąże się głównie z wydłużeniem odstępu QT i możliwością wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego. Z tego powodu leki takie jak sotalol i dofetilid wymagają monitorowania EKG podczas inicjacji leczenia i dostosowywania dawki, co tradycyjnie realizowane jest poprzez hospitalizację i telemetrię szpitalną. Takie podejście jest jednak kosztowne i często negatywnie odbierane przez pacjentów.

Pojawiające się nowe technologie, w tym mobilne urządzenia EKG, mogą zaoferować wygodniejszą alternatywę do zbierania danych elektrokardiograficznych w różnych warunkach. Urządzenia te potrafią ocenić rytm i morfologię zespołów QRS, a także dokonać pomiaru częstości pracy serca i odstępu QT. Dotychczas dane dotyczące pomiaru QT za pomocą mobilnych zapisów EKG były głównie generowane poprzez pomiary wykonywane przez klinicystów. Ostatnio zatwierdzono zautomatyzowany algorytm pomiaru QT do stosowania w urządzeniach mobilnych, jednak nie został on jeszcze przetestowany w kontekście inicjacji terapii lekami antyarytmicznymi klasy III.

Jak zaprojektowano badanie PEAKS?

Badanie PEAKS (Prospective Evaluation Analysis and Kinetics of IV Sotalol) było wieloośrodkowym, prospektywnym rejestrem obserwacyjnym, zaprojektowanym do oceny wykonalności klinicznej i bezpieczeństwa nowo zatwierdzonego podejścia do dożylnego podawania sotalolu u pacjentów z AT/AF. W badaniu wzięło udział 167 pacjentów z 10 ośrodków. Pacjenci byli przyjmowani wyłącznie w celu dożylnego podania sotalolu z powodu AT/AF, które było podawane głównie zgodnie z zaleceniami FDA (1-godzinna infuzja, a następnie 2 dawki doustne przed wypisem).

Kliniczne monitorowanie EKG było wykonywane według uznania ośrodka i zgodnie z lokalnymi praktykami. 12-odprowadzeniowe EKG było standardowym podejściem do monitorowania QT, a wszystkie badania EKG wykonane w ramach opieki klinicznej zostały zebrane jako część badania. Oczekiwano około 4 badań EKG na pacjenta: (1) na początku lub w ciągu 30 dni przed podaniem dożylnym sotalolu; (2) podczas infuzji, z EKG w momencie szczytowego stężenia leku (0-1 godzina po zakończeniu infuzji); (3) po drugiej doustnej dawce sotalolu; oraz (4) po zakończeniu ładowania. Oprócz zanonimizowanych obrazów EKG, rejestrowano parametry diagnostyczne (np. częstość akcji serca, odstępy między falami), a ośrodki dostarczały wyniki, na podstawie których podejmowano decyzje kliniczne.

W ramach badania, 77 pacjentów zostało włączonych prospektywnie i wykonało co najmniej jedno 6-odprowadzeniowe mobilne EKG w ciągu 1 godziny od wykonania standardowego 12-odprowadzeniowego EKG. Pacjenci ci otrzymali urządzenie KardiaMobile 6-lead i zostali poinstruowani, aby rejestrować mobilne 6-odprowadzeniowe EKG za każdym razem, gdy wykonywano kliniczne 12-odprowadzeniowe EKG podczas hospitalizacji związanej z ładowaniem sotalolem. Zostali również poproszeni o wykonanie jednego zapisu po wypisie. Zapisy mobilnego EKG i automatycznie mierzone parametry były przesyłane bezpośrednio do centrum koordynującego dane. Zautomatyzowane parametry obejmowały identyfikację rytmu, częstość akcji serca i QTc. Urządzenie oblicza QTc za pomocą zastrzeżonego algorytmu na podstawie 30-sekundowych, 6-odprowadzeniowych zapisów, stosując korekty Bazetta i Fridericia. Ponieważ zautomatyzowany algorytm QTc jest zatwierdzony przez FDA tylko do stosowania w rytmie zatokowym, zautomatyzowane pomiary QTc w innych rytmach nie były dostępne ani uwzględnione.

Mediana wieku badanej grupy wynosiła 68 lat, 20% stanowiły kobiety, mediana wyniku w skali CHA₂DS₂-VASc wynosiła 3,0, a większość pacjentów miała zachowaną funkcję lewej komory (mediana frakcji wyrzutowej 57%). Łącznie wykonano i przesłano do badania 1237 mobilnych zapisów EKG.

Co ujawnia porównanie mobilnego i standardowego EKG?

Na podstawie analizy rozkładu różnic czasowych między parami zapisów EKG, wybrano 30 minut jako odpowiednią granicę do porównania wyników mobilnego i 12-odprowadzeniowego EKG (227 par, 70 pacjentów). Analiza tych 227 par zapisów wykazała, że ponad połowa (54%) została wykonana podczas dożylnej infuzji sotalolu, następnie po infuzji (23%), a następnie po drugiej dawce doustnej (12%). Ponad połowa standardowych zapisów EKG wykazała AT/AF (51%). Wśród zapisów standardowych EKG z AT/AF, 108 (93%) ze 116 zostało prawidłowo zidentyfikowanych jako AT/AF przez zautomatyzowaną interpretację mobilnego EKG. Wśród standardowych zapisów EKG z rytmem zatokowym, 87 (88%) z 99 zostało prawidłowo zidentyfikowanych jako rytm zatokowy przez zautomatyzowaną interpretację mobilnego EKG.

Korelacja pomiędzy pomiarem częstości pracy serca w mobilnym i standardowym EKG była dobra zarówno w rytmie zatokowym (R = 0,85), jak i w AT/AF (R = 0,86). Jednak korelacja między mobilnym QTc a standardowym QTc w rytmie zatokowym była znacznie niższa (R = 0,24). Większość (83%) wartości QTc w mobilnym EKG mieściła się w granicach 10% wartości ze standardowego EKG; 53% wykazało różnicę ≤5%. Wśród 58 zapisów, które wykazały QTc >500 ms w standardowym EKG, 56 (97%) mobilnych zapisów również automatycznie wykazało QTc >500 ms. Po wykluczeniu skrajnych wartości QTc w mobilnym EKG (350-550 ms), 98% (n = 53 z 54) standardowych zapisów EKG z QTc >500 ms zostało również zidentyfikowanych przez zautomatyzowaną analizę mobilnego EKG.

Przeprowadzono dodatkowe analizy, aby zrozumieć scenariusze, w których korelacja między mobilnym a standardowym EKG była zmienna, w tym w zależności od etapu badania, częstości pracy serca i czasu trwania zespołu QRS. Badacze przeanalizowali również, jak często QTc >500 ms był rozbieżny. Wśród 3 badanych: (1) mobilny QTc został obliczony na 300 ms, podczas gdy standardowy QTc został oceniony na 514 ms; (2) mobilny QTc został obliczony na 564 ms, podczas gdy standardowy QTc został oceniony na 466 ms; oraz (3) mobilny QTc wynosił 468 ms, podczas gdy standardowy QTc wynosił 502 ms. Nie było innych par, w których QTc >500 ms był niezgodny między mobilnym a standardowym EKG.

W celu zrozumienia, czy korelacja była zależna od czasu między mobilnym a standardowym EKG, przeprowadzono dodatkowe analizy wrażliwości, obliczając korelację przy różnych granicach czasowych. Wraz ze wzrostem różnicy czasowej między mobilnym a standardowym EKG od 10 do 60 minut, korelacja mierzonych częstości akcji serca pogarszała się. Jednak nie zaobserwowano poprawy korelacji QTc przy dalszym ograniczaniu różnicy czasowej między mobilnym a standardowym EKG.

Jakie kliniczne wnioski płyną z badań mobilnego EKG?

Badanie PEAKS przedstawia największą i najbardziej rygorystyczną analizę zautomatyzowanych wyników mobilnego EKG w warunkach ładowania lekiem antyarytmicznym klasy III. Co więcej, jest to pierwsze badanie tej technologii w warunkach przyspieszonego, dożylnego ładowania sotalolem dla AT/AF. Główne wnioski z badania to: (1) 6-odprowadzeniowe mobilne zapisy EKG mogą być wykonywane w tych warunkach, ale ich użyteczność jest ograniczona przez brak wartości QTc wśród pacjentów z AT/AF w momencie zapisu; (2) korelacja między mobilnym a standardowym EKG jest dobra dla częstości akcji serca i diagnozy arytmii; oraz (3) zautomatyzowane, mobilne wartości QTc mogą być wystarczające do wykluczenia znacznego wydłużenia QTc (>500 ms) w rytmie zatokowym, ale wymagają bardziej rygorystycznych badań, szczególnie w AT/AF, przed rutynowym zastosowaniem klinicznym.

Istnieje rosnące zainteresowanie redukcją wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej, szczególnie wokół planowych przyjęć w celu ładowania lekami antyarytmicznymi. Główne badanie PEAKS wykazało już znaczne skrócenie czasu pobytu w szpitalu dzięki zastosowaniu przyspieszonego dożylnego podawania sotalolem u pacjentów z AT/AF, a inne analizy potwierdziły efektywność kosztową takiego podejścia. Oprócz skrócenia czasu hospitalizacji, kolejną możliwością poprawy efektywności jest bardziej efektywne monitorowanie. Badanie DASH-AF (Feasibility and Safety of Intravenous Sotalol Administered as a Loading Dose to Initiate Oral Sotalol Therapy in Adult Patients With Atrial Fibrillation) wykazało zastosowanie ambulatoryjnego EKG w podobnych warunkach, a obecne badanie przedstawia wykonalność jeszcze mniej zasobochłonnych mobilnych zapisów EKG. Dostępność tej technologii i możliwość rejestracji 6-odprowadzeniowego EKG wśród tych pacjentów stanowią znaczącą, dodatkową możliwość. Jednak, jak wykazano, jest jeszcze za wcześnie na powszechne zastosowanie kliniczne.

Badacze stwierdzili dobrą korelację między 12-odprowadzeniowym a mobilnym EKG dla częstości akcji serca wśród wszystkich pacjentów, zarówno w rytmie zatokowym, jak i w AT/AF. Jednak pomiar QTc jest bardziej wymagający, a zmienność w tej ocenie została szeroko opisana. Obecnie zastrzeżona technologia mobilna jest zatwierdzona tylko do pomiaru QTc w rytmie zatokowym. Jest to pierwsze ograniczenie jej stosowania w tym kontekście – wielu pacjentów poddawanych ładowaniu terapią sotalolem będzie potrzebowało oceny QTc w AT/AF, czego nie można jeszcze zrobić za pomocą mobilnego EKG. Po drugie, ogólna korelacja okazała się słaba, choć było kilka bardzo znaczących wartości odstających, które obejmowały niefizjologiczne wartości QTc (<350 ms). Ponieważ te wartości byłyby łatwo zidentyfikowane jako błędne w praktyce klinicznej, bardziej odpowiednie jest podkreślenie użyteczności tej technologii do wykrywania klinicznie istotnych nieprawidłowości - głównie wartości QTc >500 ms. Według tego kryterium, mobilne EKG sprawdziło się całkiem dobrze, szczególnie jako zautomatyzowany algorytm w porównaniu z 12-odprowadzeniowymi EKG, które obejmowały kliniczną, podstawową analizę nieprawidłowości. Jednak przy zastosowaniu bardziej rygorystycznej definicji różnicy korelacji QTc wynoszącej 5% lub mniej, tylko 53% pomiarów było zgodnych – może być trudniej dla mobilnego EKG zidentyfikować klinicznie istotne wzrosty QTc, które nie przekraczają granicy 500 ms.

Głównym ograniczeniem zautomatyzowanej oceny jest brak pomiaru QTc w AT/AF, co obecnie jest ograniczone przez brak odpowiednich danych naukowych i zgody regulacyjnej. Chociaż jest to obecnie badane, prawdopodobnie będzie związane ze znacznie większą zmiennością, biorąc pod uwagę nieodłączną trudność w pomiarze QTc w warunkach AT/AF w ogóle, co jest spotęgowane przez bardziej ograniczone informacje o odprowadzeniach, nieodłączne dla urządzeń mobilnych. Jeśli taki algorytm stanie się dostępny, będzie wymagał badań podobnych do obecnej analizy, przed rutynowym zastosowaniem klinicznym do monitorowania leków klasy III. Dodatkowe ograniczenia obecnej analizy obejmują mniejszą wielkość badania, która uniemożliwia analizy podgrup, oraz potencjalnie niejednolite mechanistyczne porównanie QT między mobilnym a 12-odprowadzeniowym EKG.

Mobilne zapisy EKG mogą być wykonywane podczas ładowania sotalolem, ale ich użyteczność jest ograniczona przez brak wartości QTc u pacjentów z AT/AF. Zautomatyzowane, mobilne pomiary częstości akcji serca wydają się wykazywać dobrą ogólną korelację z 12-odprowadzeniowym EKG. Chociaż wartości QTc z zautomatyzowanych mobilnych 6-odprowadzeniowych EKG wydają się wykrywać prawie wszystkie przypadki wydłużenia QT w rytmie zatokowym, przed rutynowym monitorowaniem klinicznym w tym kontekście potrzebne są dodatkowe dane.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie PEAKS, obejmujące 167 pacjentów z 10 ośrodków, oceniło skuteczność mobilnych urządzeń EKG w monitorowaniu terapii sotalolem. Analiza wykazała dobrą korelację między mobilnym a standardowym 12-odprowadzeniowym EKG w zakresie pomiaru częstości pracy serca, zarówno w rytmie zatokowym jak i migotaniu przedsionków. Jednak dokładność w ocenie odstępu QTc okazała się ograniczona, szczególnie u pacjentów z arytmiami przedsionkowymi. Istotnym ograniczeniem jest brak możliwości pomiaru QTc w migotaniu przedsionków przez mobilne urządzenia. Mimo że technologia ta wykazuje potencjał w wykrywaniu wydłużenia QT w rytmie zatokowym, przed jej rutynowym zastosowaniem klinicznym potrzebne są dodatkowe badania. Wyniki sugerują, że mobilne EKG może stanowić wartościowe narzędzie uzupełniające w monitorowaniu pacjentów, jednak obecnie nie może całkowicie zastąpić standardowego 12-odprowadzeniowego EKG w procesie inicjacji terapii sotalolem.