Jak przebiegało badanie obserwacyjne?
Badanie obserwacyjne, wieloośrodkowe PEAKS Registry (Prospective Evaluation Analysis and Kinetics of IV Sotalol) objęło 167 pacjentów z 10 ośrodków, którzy zostali poddani elektywnemu ładowaniu sotalolu w leczeniu tachyarytmii przedsionkowych (AT/AF). Badanie koncentrowało się na analizie wykorzystania różnych dawek sotalolu zgodnie z niedawno zatwierdzoną procedurą dożylnego ładowania leku.
Spośród zakwalifikowanych pacjentów, 163 otrzymało docelową dawkę doustną 80 mg bid (n=85, 52%) lub 120 mg bid (n=78, 48%). Pacjenci z grupy 80 mg byli starsi (mediana wieku 70 lat vs 66 lat, p<0,001) i charakteryzowali się wyższymi średnimi wynikami w skali CHA2DS2-VASc (średnio 3,0 vs 2,6, p<0,023). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w zakresie płci (24% kobiet vs 21%, p=0,71), wyjściowej funkcji nerek (p=0,2 dla szacowanego klirensu kreatyniny) ani wyjściowej częstości akcji serca (p=0,3). Pacjenci otrzymujący wyższą dawkę charakteryzowali się wyższym BMI (mediana 34,6 vs 31,2 kg/m², p=0,03) oraz częściej posiadali prywatne ubezpieczenie (59,0% vs 25,9%, p<0,001) w porównaniu do ubezpieczenia Medicare (46,2% vs 74,1%, p<0,001).
Zgodnie z zaleceniami producenta, pacjenci z docelową niższą dawką doustną otrzymywali niższe dawki sotalolu dożylnego. W grupie 80 mg najczęściej stosowano dawkę IV 82,5 mg (52,9%), podczas gdy w grupie 120 mg dominowała dawka 90 mg (59,7%). Pacjenci z grupy 80 mg częściej opuszczali szpital przed otrzymaniem drugiej dawki doustnej (55% vs 6,4%, p<0,001). Nie stwierdzono różnic w częstości wykonywania kardiowersji przed ładowaniem (23,1% vs 28,6%, p=0,458) lub przed wypisem (51,2% vs 42,3%, p=0,274).
- Badanie objęło 167 pacjentów z 10 ośrodków leczonych sotalolem w dawkach 80 mg bid (52%) lub 120 mg bid (48%)
- Pacjenci otrzymujący niższą dawkę (80 mg) byli starsi (mediana 70 vs 66 lat) i mieli wyższe wyniki CHA₂DS₂-VASc
- Pacjenci z wyższą dawką (120 mg) charakteryzowali się wyższym BMI (34,6 vs 31,2 kg/m²)
- Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach elektrokardiograficznych między grupami
Jak oceniano parametry elektrokardiograficzne i bezpieczeństwo terapii?
Odsetek pacjentów z rytmem zatokowym w różnych punktach czasowych nie różnił się istotnie między grupami. Trendy w zakresie częstości akcji serca i QTc podczas infuzji wykazały wzrost QTc i redukcję częstości akcji serca w obu grupach dawkowania. Szczegółowa analiza parametrów elektrokardiograficznych podczas hospitalizacji wykazała, że wyjściowa częstość akcji serca (mediana 79,5 vs 76,0 uderzeń/min, p=0,3), minimalna częstość akcji serca (mediana 60,0 vs 58,5 uderzeń/min, p=0,1), procentowa zmiana częstości akcji serca (mediana 23,1% vs 23,0%, p=0,7), wyjściowe QTc (mediana 430,0 vs 432,0 ms, p=0,6), maksymalne QTc (mediana 469,0 vs 469,0 ms, p=0,8) oraz procentowa zmiana QTc (mediana 8,0% vs 8,7%, p=0,4) nie różniły się istotnie między grupami dawkowania sotalolu.
Zdarzenia niepożądane były rzadkie i obejmowały objawową lub wymagającą interwencji bradykardię (n=5 dla 80 mg, n=5 dla 120 mg) oraz wydłużenie QTc wymagające dostosowania dawki lub przerwania leczenia (n=1 dla 80 mg, n=3 dla 120 mg).
- Zdarzenia niepożądane były rzadkie w obu grupach dawkowania
- Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania bradykardii i wydłużenia QTc między grupami
- Wybór dawki nie był determinowany cechami pacjenta, lecz głównie preferencjami lekarza
- Istnieje potencjał do zwiększenia skuteczności terapii poprzez stosowanie wyższych dawek sotalolu przy odpowiednim monitorowaniu bezpieczeństwa
Czy wybór dawki był podyktowany cechami pacjenta?
Badanie wykazało, że wybór docelowej dawki doustnej sotalolu nie wydaje się być podyktowany szczególnymi cechami pacjenta. Chociaż pacjenci otrzymujący niższą dawkę sotalolu byli starsi, inne markery ryzyka bradykardii lub wydłużenia QTc nie różniły się – płeć żeńska, funkcja nerek i odsetek pacjentów z wszczepialnym urządzeniem kardiologicznym były podobne. Decyzja dotycząca docelowej dawki doustnej wydaje się być zatem podyktowana innymi czynnikami, prawdopodobnie preferencją lekarza.
Proporcja dawkowania 80 mg w badanej kohorcie znacząco różniła się od innych grup badawczych, co częściowo może wynikać z wyselekcjonowanej natury pacjentów elektywnie leczonych wyłącznie z powodu arytmii przedsionkowych. W podobnej kohorcie z Intermountain Medical Center obejmującej 133 pacjentów, prawie dwie trzecie przyjętych na ładowanie sotalolu otrzymywało dawkę 80 mg, a mniej niż 10% otrzymywało wyższe dawki. Może to być związane z wyższym odsetkiem kobiet w tej kohorcie (40%) lub potencjalnie większą różnorodnością specjalizacji lekarzy leczących tych pacjentów. W analizowanym rejestrze pacjenci byli głównie prowadzeni przez elektrofizjologów kardiologicznych, którzy mogą czuć się bardziej komfortowo stosując wyższe dawki sotalolu.
Jakie są implikacje kliniczne stosowania sotalolu?
Wcześniejsze badania wykazały, że utrzymanie rytmu zatokowego różni się w zależności od dawki sotalolu. Nawet przy całkowitej dawce dobowej 320 mg, sotalol nie wypadał korzystnie w porównaniu z amiodaronem czy propafenonem. W innym bezpośrednim porównaniu stwierdzono, że sotalol w dawce 80 mg bid był równie skuteczny jak standardowa terapia beta-blokerem w utrzymaniu rytmu zatokowego. Przedstawione dane sugerują, że istnieją możliwości poprawy wyników kontroli rytmu poprzez stosowanie sotalolu w dawkach zgodnych z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi skuteczności (z odpowiednim monitorowaniem toksyczności).
Sotalol wykazuje również zależną od dawki toksyczność, głównie bradykardię i wydłużenie QTc. Ryzyka te są główną motywacją do monitorowania szpitalnego podczas ładowania i mogą skłaniać klinicystów do modyfikacji dawkowania. Jednak w analizie pacjentów poddawanych dożylnemu ładowaniu nie stwierdzono nadmiaru działań niepożądanych przy porównaniu dawki docelowej 120 mg z 80 mg (chociaż zdarzenia były rzadkie), zarówno podczas infuzji, jak i po niej. Istnieje kilka możliwych wyjaśnień tego braku różnicy, w tym: zmienność pomiaru QTc, stosunkowo niewielki wpływ na QTc oraz zmienność międzyosobnicza, która może przewyższać zmienność zależną od dawki.
Ulotka informacyjna dla dożylnego sotalolu zaleca dawkę infuzji 60 mg dla docelowej dawki doustnej 80 mg, w porównaniu z 90 mg dla docelowej dawki doustnej 120 mg (u pacjentów z zachowaną funkcją nerek). Stwarza to możliwość zwiększonej częstości kardiowersji podczas infuzji u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę. Jednak nie zaobserwowano tego w danych, prawdopodobnie ze względu na wysokie wskaźniki kardiowersji przed infuzją – standardową praktykę u pacjentów poddawanych ładowaniu sotalolu. Lek jest wskazany do utrzymania rytmu zatokowego u pacjentów z AF, co sugeruje, że pacjenci powinni przejść kardiowersję przed rozpoczęciem ładowania.
Podsumowując, wybór docelowej dawki doustnej sotalolu (80 mg vs 120 mg) nie wydaje się być podyktowany cechami pacjenta i może dawać możliwość zwiększenia skuteczności przy wyższych dawkach. Zdarzenia niepożądane w szpitalu są ogólnie niskie, bez różnic między dawkami.
Podsumowanie
Badanie PEAKS Registry objęło 167 pacjentów z 10 ośrodków, którzy otrzymywali sotalol w dawkach 80 mg bid lub 120 mg bid w leczeniu tachyarytmii przedsionkowych. Pacjenci otrzymujący niższą dawkę byli starsi i mieli wyższe wyniki w skali CHA2DS2-VASc, podczas gdy osoby z wyższą dawką charakteryzowały się wyższym BMI. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach elektrokardiograficznych między grupami, a zdarzenia niepożądane były rzadkie w obu przypadkach. Wybór dawki nie był determinowany cechami pacjenta, lecz prawdopodobnie preferencjami lekarza. Badanie sugeruje możliwość zwiększenia skuteczności terapii poprzez stosowanie wyższych dawek sotalolu, przy zachowaniu odpowiedniego monitorowania bezpieczeństwa.
